Эволюция генетических маркеров лекарственной устойчивости после введения дигидроартемизинина

Feb 27, 2024

Журнал «Малярия», том 22, номер статьи: 231 (2023 г.) Цитировать эту статью

572 Доступа

6 Альтметрика

Подробности о метриках

Дигидроартемизинин-пиперахин является препаратом первой линии противомалярийного лечения в Индонезии с 2008 года. Ежегодные исследования терапевтической эффективности (TES), проведенные за последние 12 лет, показали сохраняющуюся высокую эффективность лечения неосложненной малярии Plasmodium falciparum. Хотя эти исследования не выявили доказательств резистентности к артемизинину, с течением времени наблюдалось небольшое увеличение числа случаев неудачи позднего лечения. Важно изучить эволюцию генетических маркеров лекарственной устойчивости партнеров ACT с момента внедрения DHA-PPQ.

Сухие пятна крови были выявлены в результате массового обследования крови неосложненных больных малярией falciparum (N = 50) в Сумбе в период с 2010 по 2018 год. Анализ генотипического профиля (N = 51) и исследование терапевтической эффективности (TES) из Папуа (N = 142). ) с 2020 по 2021 год, 42-дневное наблюдение. ПЦР-коррекция с использованием msp1, msp2 и glurp использовалась для различения рецидивов и реинфекции. ДНК паразитов из DBS использовалась для генотипирования молекулярных маркеров устойчивости к противомалярийным препаратам, в том числе Pfk13, pfcrt и pfmdr1, а также изменения количества копий генов в pfpm2/3 и pfmdr1.

Исследование выявило отсутствие SNP, связанных с резистентностью к АРТ, и нескольких новых SNP, таких как L396F, I526V, M579I и N537S (4,25%). В Сумбе мутантный гаплотип SDD pfmdr1 был обнаружен у одной трети изолятов, тогда как в Папуа только у 8,9%. Не наблюдалось ни одной мутации pfcrt, связанной с устойчивостью к пиперахину, но 71% изолятов имели pfcrt I356L. Амплификация генов pfpm2/3 наблюдалась в Сумбе (17,02%) и Папуа (13,7%), тогда как распространенность числа копий pfmdr1 была низкой (3,8%) в обеих областях. В исследовании TES десять рецидивов инфекции наблюдались на 28, 35 и 42 дни. Поздняя паразитологическая неудача (LPF) наблюдалась у 10/117 (8,5%) субъектов при микроскопии. Коррекция ПЦР показала, что все девять случаев были повторными инфекциями, а один был подтвержден как рецидив.

Это исследование показало, что DHA-PPQ по-прежнему высокоэффективен против P. falciparum. Генетическая архитектура изолятов паразита P. falciparum в течение 2010–2021 гг. показала, что единичные копии Pfpm2 и pfmdr1 были широко распространены. Небольшое увеличение LTF DHA-PPQ побуждает исследователей начать тестирование других ACT в качестве альтернативы DHA-PPQ для получения исходных данных, чтобы получить шанс достичь цели по ликвидации малярии к 2030 году.

В Индонезии рост числа неудачных попыток лечения неосложненной малярии, вызванной falciparum, с помощью хлорохина (CQ) и сульфадоксина-пириметамина (SP) привел к переходу на комбинированную терапию на основе артемизинина (ACT) в качестве противомалярийного лечения первой линии с 2004 г. 1]. АСТ сочетает в себе мощный, но короткодействующий компонент артемизинин (АРТ) с менее мощным, но длительно действующим партнерским препаратом [2, 3]. Артесунат-амодиахин (AS-AQ) был представлен первым, но сообщения о плохой переносимости и увеличении частоты неудач лечения привели к его замене на DHA-PPQ в 2008 году [4,5,6,7].

С 2010 года этот хорошо переносимый и эффективный режим также стал препаратом первой линии для лечения других видов малярии человека, включая Plasmodium vivax, из-за повышения устойчивости к CQ у этого вида [8]. Исследования, проведенные в период с 1995 по 2002 год на Северной Суматре, Западном Калимантане, Северном Сулавеси, Западной Нуса-Тенгаре, Восточной Нуса-Тенгаре и Папуа, последовательно продемонстрировали неэффективность лечения CQ при инфекциях, вызванных P. vivax. С тех пор CQ не является эффективным средством лечения острой малярии vivax [9,10,11,12,13,14,15]. Несколько исследований [4, 9, 16] задокументировали превосходную эффективность и переносимость лечения неосложненной малярии с помощью DHA-PPQ в Индонезии, в том числе в Папуа, Индонезия [17]. Устойчивость к артемизинину у Plasmodium falciparum в Индонезии до сих пор не установлена ​​(рис. 1).

Блок-схема исследования набора образцов

Исследования терапевтической эффективности (TES), проведенные в период с 2011 по 2018 год в Южной Суматре, Центральном Калимантане, Западном Калимантане, Северном Сулавеси, Центральном Сулавеси, Северном Малуку и Восточной Нуса-Тенгаре, показали стабильно высокие 42-дневные показатели излечения при использовании DHA-PPQ для лечения. неосложненной малярии, вызванной falciparum. Не было обнаружено никаких доказательств задержки выведения паразитов, что является признаком устойчивости к АРТ [17]. В период с 2017 по 2018 год молекулярный надзор за K13 в образцах Папуа-Новой Гвинеи показал, что все изоляты P. falciparum несут аллель K13 дикого типа [18, 19]. Некоторые другие мутации, такие как G453W (20%), V454C (20%), E455K (20%) и T474A (2,6%), также наблюдались с низкой частотой [20]. Повышенное число копий гена pfpm2/3 было обнаружено у некоторых изолятов Папуа, выживших после DHA-PPQ [5].